Les cellules primaires permettent d’identifier les cohortes de personnes atteintes de LLC présentant certaines réponses aux médicaments

La leucémie lymphoïde chronique (LLC), la plus fréquente forme de leucémie chez l’adulte, reste pour l’essentiel incurable, malgré les importants progrès réalisés dans les traitements, qui comprennent des nouveaux médicaments tels le vénétoclax et l’ibrutinib. La LLC peut varier d’un patient à l’autre, de sorte qu’une approche thérapeutique unique risque fort d’être sous-optimale. 

La médecine de précision est une approche nécessaire pour adapter le traitement à chaque patient et améliorer les résultats. Une solution consiste à identifier des groupes de patients qui répondent de la même manière au traitement afin de pouvoir démontrer l’efficacité d’une nouvelle approche thérapeutique. 

Les approches génétiques, notamment le séquençage génomique, ont été proposées comme moyen d’identifier ces groupes de patients. Cependant, nous avons démontré que cette méthode n’est pas prédictive de la réponse aux médicaments. Il est donc essentiel de mieux identifier les groupes de patients et de les évaluer en fonction des réponses potentielles aux médicaments, mais la meilleure méthode reste à élucider.

Notre hypothèse est que les indicateurs nécessaires pour prédire les réponses aux médicaments sont présents dans les cellules cancéreuses des patients et peuvent être visualisés à l’aide d’un microscope; les données recueillies peuvent ensuite être enrichies par l’intégration des analyses d’expression génique et interprétées à l’aide de l’intelligence artificielle. Notre objectif est d’identifier des groupes de patients présentant des réponses prévisibles similaires aux médicaments et d’utiliser ces informations pour concevoir les prochains essais cliniques qui permettront d’améliorer les traitements.

Classificateurs d’apprentissage automatique pour la détection non invasive de lymphomes dans le plasma

Cette étude porte sur une nouvelle façon de détecter les lymphomes, en utilisant des « biopsies liquides » (échantillons de sang). Actuellement, une maladie est souvent diagnostiquée et suivie à l’aide d’analyses sanguines – en particulier, des numérations globulaires qui dénombrent les cellules sanguines de différents types dans les échantillons de sang. Cependant, une simple numération globulaire ne fournit généralement pas d’information permettant de confirmer la présence ou l’absence de lymphome chez un patient.

Il serait très utile de mettre au point une méthode non invasive pour détecter le lymphome et suivre son évolution avec des biopsies liquides, en particulier après le traitement, pour aider à déterminer si celui-ci a entraîné une réponse complète, au-delà de ce que révèlent les techniques d’imagerie habituelles.

Nous prévoyons d’utiliser une technique innovante qui nous permet de mesurer de petites quantités d’étiquettes chimiques dans les cellules sanguines. Chez un patient atteint d’un cancer tel qu’un lymphome, ces étiquettes présentent des anomalies. Bien que ces étiquettes se trouvent généralement dans l’ADN des cellules tumorales, de petites quantités de cet ADN sont libérées dans la circulation sanguine et peuvent être détectées dans des échantillons de sang. 

Nous prévoyons d’utiliser des programmes informatiques (apprentissage automatique) pour faire la distinction entre les cas de lymphome et les personnes en bonne santé, ainsi qu’entre les différents types de lymphome. L’objectif est d’établir des modèles fiables de modifications de l’ADN qui permettraient de détecter avec précision les lymphomes. Ces modèles pourraient contribuer au diagnostic du lymphome et à l’évaluation de l’efficacité des traitements.

Automated, AI-assisted spectral detection of single multiple myeloma cells

Multiple myeloma (MM) is a blood cancer that is currently incurable. Our goal is to improve the detection and monitoring of MM cells in patients in an early stage of the disease, called smoldering multiple myeloma (SMM), as well as in patients in remission, having minimal residual disease (MRD) after one or more line(s) of treatment.

We will identify the MM cells using a novel imaging method called spectral imaging. Spectral imaging, using automated and artificial intelligence (AI)-guided scanning, identifies breast tumor cells with high accuracy; this type of imaging will now be used for the first time for MM.

Our approach will use liquid biopsies (blood samples) instead of painful bone marrow aspirates that risk side effects for patients. We propose that this project will provide us with new tools to detect single MM cells in SMM and MRD in a minimally invasive, rapid and reliable manner. This will enable appropriate treatment decisions, and effective surveillance for MM patients to aid in developing a cure.

Application de l’IA à l’analyse d’images numériques de cellules sanguines pour détecter l’hématopoïèse clonale

Avec le vieillissement de l’organisme, les cellules souches de la moelle osseuse développent des mutations aléatoires dans leur ADN. Certaines de ces mutations n’ont aucun effet, mais d’autres peuvent entraîner une division cellulaire trop rapide, conduisant parfois à des cancers tels que la leucémie. Dans d’autres cas, les cellules ne se multiplient pas aussi rapidement; c’est ce qu’on appelle l’hématopoïèse clonale de signification indéterminée (CHIP, clonal hematopoiesis of indeterminate potential).

On retrouve une CHIP chez environ 10 % de la population âgée de plus de 70 ans; ces patients sont non seulement exposés à un risque accru de cancer du sang, mais aussi de maladie cardiaque, de maladie pulmonaire et de nombreuses autres maladies inflammatoires. Les cas de CHIP ne peuvent actuellement être diagnostiqués qu’au moyen de tests génétiques; mais comme ces tests sont rarement effectués pour la population générale, la plupart des cas ne sont pas diagnostiqués. 

Cependant, les prises de sang sont fréquentes dans la population, et des milliers de lames de sang sont examinées au microscope chaque jour. Cela permet de détecter de nombreux cancers du sang et d’autres affections sanguines, parfois bien avant l’apparition de symptômes. 

Toutefois, comme aucun changement dans l’aspect des cellules sanguines n’est décrit pour la CHIP jusqu’à présent, cette grande quantité de données est perdue. Nous voulons employer l’intelligence artificielle capable d’analyser des images afin de tester la capacité à diagnostiquer la CHIP à partir de lames de sang. Cela pourrait nous permettre de diagnostiquer plus facilement la CHIP pour la traiter à l’avenir, et de dépister les maladies associées.

Réduire les vomissements des personnes atteintes de cancers du sang grâce à l’apprentissage automatique

Fréquents chez les enfants ayant des hémopathies malignes, les vomissements ont de nombreuses conséquences négatives, notamment une mauvaise qualité de vie et une diminution de la capacité à manger et à boire. Si nous pouvions prédire les risques de vomissements chez les patients, nous pourrions optimiser les approches visant à les prévenir.

Le premier objectif est de créer un modèle d’apprentissage automatique (AA) qui permet d’évaluer le risque de vomissement le matin suivant l’admission d’un enfant à l’hôpital.

Le deuxième objectif est de créer un protocole de soins pour guider les cliniciens sur les mesures à prendre pour les patients pédiatriques présentant un risque élevé de vomissements. Pour faciliter la prise de décision, nous produirons un rapport propre au patient détaillant la chimiothérapie en cours, les médicaments prescrits pour prévenir les vomissements et les antécédents de vomissements. 

Une fois le projet achevé, nous déploierons l’algorithme d’AA dans les soins cliniques. Ces travaux contribueront à la médecine de précision en identifiant les patients qui ont le plus besoin d’un examen personnalisé et d’une optimisation de leur traitement. Ces efforts permettront d’améliorer la qualité des soins et la qualité de vie des enfants atteints d’une hémopathie maligne.

Caractérisation d’un nouvel inducteur de différenciation dans la LMA non LPA de l’adulte

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer du sang caractérisé par une accumulation de cellules sanguines non fonctionnelles, au détriment de la production de cellules sanguines saines. Il existe de nombreux sous-types de LMA; parmi ceux-ci, la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) est le seul pour lequel un traitement assure la survie de quatre patients sur cinq. Le traitement en question s’appelle « thérapie de différenciation », dont le principe est d’aider les cellules leucémiques non fonctionnelles à se transformer en cellules matures, c’est-à-dire à se « différencier », comme le font habituellement les cellules normales. La forme promyélocytaire est présente chez seulement 10 % des personnes atteintes de la LMA.

Cette approche est très efficace, moins toxique, et elle « corrige » le comportement des cellules leucémiques pour qu’elles se différencient normalement. Nous avons étudié des milliers de molécules et en avons identifié une capable d’induire la différenciation pour des sous-types de LMA autres que la LPA. Pour la première fois, nous disposons d’une molécule de départ pour développer une thérapie de différenciation pour d’autres formes de LMA, avec l’espoir que cette thérapie soit aussi efficace que celle utilisée pour la LPA.

Nous désirons comprendre le fonctionnement de cette molécule afin de nous assurer qu’elle est sûre pour être approuvée et testée sur des patients, dans le but de mettre au point un médicament qui changera la donne pour le traitement de tous les sous-types de LMA.

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Suivi à distance en temps réel des receveurs de greffe allogénique de cellules souches

La greffe allogénique de cellules souches (provenant d’un donneur) est le meilleur exemple de thérapie cellulaire visant à guérir les cancers du sang tels que les leucémies. Si cette procédure offre une chance de guérison pour 70 % des patients, elle s’accompagne toutefois d’un taux de mortalité élevé lié à greffe. C’est pourquoi les patients sont contraints de rester à l’hôpital pendant plusieurs semaines après la greffe.

Toutefois, une étude récente a montré que les patients ayant reçu leur congé de l’hôpital aussitôt que possible après l’intervention obtenaient de meilleurs résultats que ceux gardés à l’hôpital sous observation étroite. Ces résultats sont très étonnants; mais en raison de contraintes logistiques, cette approche n’a été adoptée que dans quelques centres à travers le monde.

Notre projet teste un outil de suivi à distance sur le téléphone portable du patient. L’outil collige les renseignements rapportés par le patient et les données d’une montre intelligente; le personnel médical reçoit donc toute l’information nécessaire, et le patient peut rester chez lui. En collaboration avec de patients partenaires, nous évaluerons l’accueil réservé à une telle application, la fiabilité du signalement des symptômes et l’adhésion des patients à cet outil sur une longue période.

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Cibler la myristoylation pour traiter la LLC

La leucémie lymphoïde chronique (LLC), forme la plus courante de leucémie chez l’adulte, est une maladie incurable. Les thérapies ciblées telles que l’ibrutinib et le vénétoclax ont amélioré le taux de survie globale. Malheureusement, la maladie peut récidiver, auquel cas elle est souvent réfractaire aux médicaments, d’où le besoin pour de nouveaux traitements.

Notre équipe a récemment mis au point un nouveau médicament inhibiteur appelé PCLX-001 qui bloque l’altération des protéines de signalisation. L’efficacité du PCLX-001 dans le traitement de la LLC n’est pas connue. Dans ce projet, nous déterminerons d’abord le mécanisme de destruction des cellules de la LLC par le PCLX-001 et sa portée.

Ensuite, nous traiterons des cellules de la LLC résistantes aux médicaments avec le PCLX-001 seul, ou en combinaison avec des thérapies connues contre la LLC, afin de déterminer si le PCLX-001 est efficace sur les cellules de la LLC.

Enfin, nous évaluerons si le PCLX-001 peut être un traitement efficace contre la LLC et, si tel est le cas, nous jetterons les bases de futurs essais cliniques sur des personnes ayant une LLC réfractaire.

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Nouveau test pour suivre l’évolution du myélome et du système immunitaire chez les patients sous thérapie cellulaire

Le myélome est un cancer incurable. Bien que des progrès importants aient été réalisés dans les tests de laboratoire, avec l’évaluation de la maladie résiduelle mesurable (MRD, measurable residual disease) désormais possible, ces tests ne sont pas encore largement disponibles. La thérapie par lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (thérapie CAR-T, chimeric antigen receptor T cell therapy) est également très prometteuse. Toutefois, elle n’est pas encore financée pour les personnes atteintes d’un myélome au Canada, et présente des obstacles tels que la toxicité et un coût élevé.

Nous proposons de mettre au point un test de laboratoire innovant, très utile en regard du myélome et pour toute personne atteinte d’un lymphome ou d’une leucémie traitée par CAR‑T. Le Triple Test est conçu pour évaluer simultanément la MRD, la persistance des cellules CAR‑T dans l’organisme, et l’efficacité du système immunitaire.

Dans la première phase du projet, nous développerons et validerons le Triple Test au Centre des sciences de la santé de Kingston. Dans la seconde phase, le Triple Test sera intégré à l’essai TACtful, un essai clinique multicentrique de phase I du Groupe canadien des essais sur le cancer.

Cet essai clinique cible un nouveau type de thérapie cellulaire – cellules TAC-T – conçu pour réduire les effets secondaires observés avec la thérapie CAR-T, tout en maintenant les effets anti-myélome, à un coût potentiellement plus faible. Le Triple Test permettra de dépister les patients avant qu’ils ne participent à l’essai TACtful, de surveiller la MRD et de mesurer la persistance des cellules TAC-T dans l’organisme.

L’objectif est de rendre le Triple Test largement disponible afin de soutenir la recherche dans le cadre d’essais cliniques multicentriques supplémentaires, et d’en faire un test de référence facilement accessible pour les patients atteints d’un cancer du sang.

Financé en partenariat avec Myélome Canada.

Identification d’inhibiteurs pharmacologiques ciblant la protéine MYC-GPS dans la LLA‑T

Le traitement de référence pour la leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T (LLA-T) chez l’enfant passe par des inhibiteurs de topoisomérases; des médicaments ciblant les microtubules; et des corticostéroïdes administrés selon un schéma thérapeutique sur deux ans. Des taux de guérison de 90 % ne s’obtiennent que par une chimiothérapie lourde et prolongée chez les enfants, avec des conséquences immédiates et à long terme qui détériorent de façon irréversible leur qualité de vie. De plus, le pronostic de la LLA-T chez l’adolescent et l’adulte, ainsi que celui de la LLA-T en rechute à tous âges, est très sombre.

Les maladies réfractaires aux traitements laissent croire que la chimiothérapie actuelle ne parvient pas à cibler les vulnérabilités des cellules leucémiques. En cette époque marquée par la médecine de précision, nous proposons d’identifier des composés semblables à des médicaments qui dégradent la protéine dont l’expression anormale cause la leucémie, et dont la fonction n’est pas essentielle dans les cellules normales. Pour relever ce défi, nous nous appuyons sur notre expertise unique et convergente en matière d’approches multidisciplinaires de pointe en ce qui concerne les cellules souches sanguines normales et les cellules souches leucémiques dans la LLA-T.

Notre objectif est d’améliorer la chimiothérapie en identifiant des médicaments qui tuent efficacement les cellules souches leucémiques responsables des leucémies aiguës (LLA-T) et qui épargnent les cellules souches sanguines normales. 

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

L’édition génomique de précision des HLA pour étendre les greffes aux patients mal desservis

La plupart des personnes ayant une leucémie n’ont à leur disposition que des traitements peu efficaces qui tuent à la fois les cellules souches sanguines normales et les cellules leucémiques. En outre, la plupart des patients qui survivent souffrent d’effets secondaires importants et durables de leur traitement. Le traitement actuel le plus efficace consiste en une chimiothérapie agressive suivie d’une importante perfusion de cellules souches sanguines normales provenant d’un donneur « histocompatible », mais rarement apparenté.

Malheureusement, il est rarement possible de trouver un donneur compatible pour les patients canadiens atteints de leucémie qui sont d’origine autochtone ou asiatique, car leur bagage génétique est très différent de celui de la population canadienne d’origine caucasienne.

Pour surmonter cet obstacle, nous proposons de développer le potentiel d’une nouvelle technologie de pointe d’édition génomique qui modifiera de manière très spécifique et permanente les gènes clés des sources candidates, tout en conservant les principales propriétés régénératrices des cellules d’origine.

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Décoder la base immunitaire des syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation

Nous visons à approfondir notre compréhension des syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation (SLPT), des maladies peu étudiées qui résultent de la croissance anormale des globules blancs après une transplantation d’organe. Les patients, qui composent déjà avec des problèmes de santé complexes, peuvent être confrontés au fardeau supplémentaire du SLPT, un diagnostic potentiellement dévastateur. Un SLPT survient chez 2 à 5 % des receveurs de greffe et pose des défis importants pour les personnes ayant subi une transplantation.

Les traitements actuels, tels que la chimiothérapie, sont souvent mal tolérés en raison de problèmes de santé associés. Notre objectif est d’améliorer notre compréhension des fondements biologiques des SLPT afin d’ouvrir des pistes pour cibler précisément cette maladie.

Nous établirons le profil des échantillons de tissu tumoral des patients en utilisant des techniques innovantes pour déterminer les différences génétiques présentes au niveau de la cellule. Cette approche novatrice permettra, par exemple, d’identifier des types spécifiques de cellules immunitaires qui peuvent être enrichies chez les patients présentant une réponse plus ou moins bonne à la thérapie. Les connaissances acquises grâce à nos recherches pourraient ouvrir la voie à des traitements plus efficaces, et donc à de meilleurs résultats. 

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Thérapie combinée CAR-DNT facilement accessible pour les hémopathies malignes lymphoïdes B

Notre équipe explore une approche innovante pour traiter la leucémie en utilisant des cellules immunitaires uniques appelées lymphocytes T doubles négatifs (DNT, double negative T cells). Ces cellules rares ont montré qu’elles pouvaient combattre la leucémie sans nuire aux tissus sains. Nous avons mis au point une technique permettant de cultiver ces cellules en grand nombre, rendant envisageable leur utilisation en thérapie.

Récemment, nous avons testé les DNT dans le cadre d’un essai clinique sur des patients atteints de leucémie qui n’avaient pas répondu à d’autres traitements. Les résultats sont prometteurs et montrent que la thérapie DNT est sûre et peut potentiellement prolonger la vie.

Notre nouveau projet associe les DNT à la technologie avancée des récepteurs antigéniques chimériques (CAR), couramment utilisée dans le traitement du cancer, pour créer des CAR‑DNT. Cette approche vise à améliorer les thérapies cellulaires CAR-T actuelles en les rendant plus accessibles et en réduisant les risques de rechute. Notre objectif est d’offrir un traitement facile d’accès qui donne de meilleurs résultats à long terme chez les patients atteints de leucémie.

Cette recherche explorera le potentiel des CAR-DNT en tant que stratégie de traitement innovante basée sur la technologie CAR, accessible et plus efficace pour les patients atteints de leucémie.

Financé en partenariat avec Transplantation et thérapie cellulaire Canada.

Cibler les niches de CSL : approche multiomique et d’apprentissage automatique

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer très difficile à traiter, les cellules souches leucémiques (CSL) jouant un rôle essentiel dans la progression de la maladie et les rechutes. Alors que les chimiothérapies standard ciblent les cellules progénitrices leucémiques plus différenciées, l’hétérogénéité inhérente aux CSL empêche leur éradication complète, contribuant à la résistance aux médicaments et aux rechutes.

Ce projet vise à conduire une analyse multiomique des CSL, au niveau cellulaire, afin de mettre en évidence leur hétérogénéité. Grâce à l’intelligence artificielle, nous identifierons des combinaisons de médicaments possiblement efficaces contre divers types de CSL, et ces prédictions seront validées en laboratoire.

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Reconstitution immunitaire à long terme chez les receveurs de greffe allogénique de moelle osseuse

La greffe de cellules souches est un traitement essentiel des cancers du sang. Son principe est que le système immunitaire du donneur combatte le cancer, mais cela peut entraîner des complications telles que la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) et l’infection. Nous devons mieux comprendre l’évolution du système immunitaire après la greffe et son impact sur la santé à long terme.

Nous ne comprenons pas entièrement comment le système immunitaire des donneurs et des receveurs se comporte au fil du temps, et nous ne savons pas pourquoi les receveurs de greffe de cellules souches sont plus vulnérables plusieurs années après l’intervention. Notre objectif est d’examiner le système immunitaire des receveurs cinq ans ou plus après la greffe.

À partir d’échantillons de sang de donneurs et de receveurs, nous utiliserons des techniques avancées pour comprendre la constitution de leurs cellules immunitaires. Pour ce faire, nous étudierons diverses populations de cellules immunitaires et leurs fonctions afin d’évaluer le succès de la transplantation.

Cette étude révèlera les lacunes potentielles des réponses immunitaires après les greffes de cellules souches. Il est essentiel de comprendre ces enjeux – particulièrement en considérant les récents défis tels que la pandémie de COVID-19 –, car cela permettra d’améliorer le taux de survie des personnes atteintes de cancers du sang. 

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Le récepteur IL-23 (IL-23R) intracellulaire régule la mitose et favorise la prolifération cellulaire de la LMA

Les cellules cancéreuses, y compris les cellules de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), présentent généralement un nombre anormal de chromosomes. Cette anomalie du matériel génétique est à l’origine du cancer, mais elle crée également un stress pour la cellule cancéreuse lorsqu’elle doit se diviser. Les cellules cancéreuses trouvent des mécanismes pour s’y adapter et se diviser avec un nombre anormal de chromosomes.

L’IL-23R est le récepteur de la cytokine IL-23. Il est généralement situé à la surface des cellules immunitaires, mais nous avons découvert sa présence aussi à l’intérieur des cellules de la LMA et des cellules sanguines normales. À l’intérieur des cellules, ce récepteur aide les cellules leucémiques à se diviser.

Grâce à cette subvention, nous déterminerons comment l’IL-23R régule la division cellulaire, nous révèlerons de nouvelles informations sur le mode de division cellulaire dans la LMA et nous espérons valider l’IL-23R en tant que nouvelle cible thérapeutique pour un sous-ensemble de patients atteints de la LMA.

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Contourner la résistance à la lénalidomide dans le syndrome myélodysplasique avec délétion 5q

Environ 10 % des personnes atteintes du syndrome myélodysplasique (SMD), un cancer de la moelle osseuse, présentent une anomalie génique spécifique appelée délétion 5q, ou del(5q). Les patients atteints de ce type de SMD ont souvent besoin de transfusions sanguines, engendrant des répercussions négatives sur leur qualité de vie. Cet aspect est toutefois généralement amélioré grâce à un médicament appelé lénalidomide, grâce auquel la plupart des patients ne requièrent plus de transfusions pendant un certain temps. En revanche, la lénalidomide devient progressivement inefficace et aucun autre traitement n’est disponible actuellement.

Les données préliminaires indiquent que les cellules cancéreuses des patients atteints d’une SMD avec del(5q) qui sont résistantes à la lénalidomide présentent une signalisation hormonale excessive, liée à la croissance cellulaire. Il existe plusieurs médicaments offerts sur le marché qui peuvent bloquer cette signalisation (inhibiteurs de MEK, ou MEKi), mais aucun d’entre eux n’a encore été testé chez des patients atteints de SMD avec del(5q).

Nous souhaitons réaliser des études précliniques supplémentaires pour confirmer que ces médicaments (MEKi) fonctionnent également dans un environnement simulé de moelle osseuse (organoïde) ou in vivo (modèles murins), car ils n’ont été testés qu’en milieu in vitro jusqu’à présent. Ces études permettront aussi de confirmer quel médicament MEKi est le plus efficace et quel pourrait être le bon dosage.

Financé en partenariat avec la Société de recherche sur le cancer.

Le rôle de XPO2 dans le développement de la leucémie chez les enfants et les adolescents atteints de LMA

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une leucémie difficile à traiter qui se développe chez les enfants, les adolescents et les adultes et qui est associée à des taux de rechute élevés. De nombreux médicaments de chimiothérapie utilisés pour traiter la LMA ciblent à la fois les cellules leucémiques et les cellules saines, ce qui entraîne de nombreux effets secondaires. De nouveaux agents sont donc nécessaires pour mieux cibler les cellules leucémiques sans attaquer les cellules normales non cancéreuses.

Le noyau d’une cellule contient les instructions qui permettent à la cellule de fonctionner, de croître et de se diviser. Le cancer se développe parce que les cellules prolifèrent anormalement et ne répondent pas aux signaux d’arrêt de leur noyau. Si les protéines entrent dans le noyau ou en sortent au mauvais moment, elles peuvent donner des instructions erronées à la cellule, ce qui peut contribuer au développement du cancer. Ces protéines entrent et sortent du noyau à l’aide de transporteurs, appelés « importines » et « exportines ». Bon nombre de ces importines et exportines n’ont pas été étudiées dans le domaine de la leucémie.

Nous avons récemment découvert que des niveaux élevés de l’exportine XPO2 sont associés à des résultats plus défavorables chez les enfants et les adolescents atteints de LMA. Cette étude vise à déterminer le rôle de XPO2 dans le développement de la leucémie chez les enfants et les adolescents atteints de LMA. Nous déterminerons si certains sous-types génétiques de LMA de l’enfant et de l’adolescent sont plus dépendants de XPO2 et, par conséquent, si ces sujets sont plus susceptibles de tirer profit de thérapies inhibant le fonctionnement de cette exportine.

Financé en partenariat avec Kindred Foundation, à la mémoire de Bo

Exploiter la stabilité phénotypique des blastes de la LLA pour améliorer les résultats

L’objectif de cette étude est de comprendre et de mieux prédire les causes de la récidive de la leucémie, le type de cancer le plus fréquent chez les enfants, après le traitement. Malgré les bons résultats de la chimiothérapie, trop d’enfants rechutent. 

La leucémie récidivante est très difficile à traiter et de nouvelles options thérapeutiques sont indispensables. Dans cette étude, nous nous appuierons sur notre nouvelle analyse des cellules leucémiques pour mettre au point une approche pouvant nous offrir un aperçu précoce des cellules leucémiques les plus susceptibles de provoquer une rechute. En identifiant et en caractérisant ces cellules, nous pourrons peut-être concevoir de meilleures avenues pour les éradiquer avant qu’elles ne causent de rechutes.

Ciblage d’IL1RAP dans l’immunothérapie contre la LAGC et la LMA pédiatique

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) est l’un des principaux types de lymphomes chez les enfants et les jeunes adultes, et la leucémie myéloïde aiguë (LMA) représente environ 20 % de toutes les leucémies pédiatriques. Bien que le pronostic de la LAGC et de la LMA se soit amélioré au cours des dernières décennies, les chimiothérapies couramment utilisées sont très toxiques et peuvent provoquer des mutations génétiques. Il est donc urgent d’élaborer de nouvelles options thérapeutiques, en particulier pour les enfants en pleine croissance atteints de cancers.

L’une des stratégies les plus prometteuses est l’immunothérapie, qui aide le système immunitaire du patient à combattre le cancer. Nous avons récemment identifié une protéine de surface, appelée « IL1RAP », fortement exprimée dans la LAGC et la LMA. Pour cibler IL1RAP par immunothérapie, nous avons mis au point une thérapie spécifique qui cible IL1RAP et entraîne la destruction des cellules tumorales dans les cultures cellulaires en laboratoire.

Grâce à cette subvention, nous développerons, testerons et améliorerons le ciblage d’IL1RAP, dans le but de mettre au point un traitement optimal contre la LAGC et la LMA pédiatriques.

Mutations communes de la chaîne ß du récepteur de la cytokine dans les lymphomes médiastinaux

Les lymphomes qui se développent dans la cavité thoracique sont collectivement appelés « lymphomes médiastinaux ». On sait actuellement peu de choses à leur sujet, et sur les raisons pour lesquelles les thérapies n’éliminent pas le cancer chez certains patients. 

Les lymphomes médiastinaux touchent typiquement les jeunes. Il est essentiel de découvrir des thérapies plus efficaces et moins toxiques. Notre équipe a déjà réalisé de nombreuses études génétiques qui ont permis de mieux comprendre les caractéristiques biologiques des lymphomes médiastinaux.

Cette proposition, qui s’appuie sur notre solide base de recherche, explorera l’influence des mutations du gène CSF2RB, qui ont été identifiées dans les lymphomes médiastinaux, mais pas dans les autres principaux lymphomes. Les objectifs de notre étude comprennent l’amélioration des taux de guérison, la réduction des effets secondaires liés au traitement et l’amélioration des soins aux patients atteints de lymphomes médiastinaux.

Évaluer l’effet de la marginalisation chez les receveurs de greffe de cellules souches

La greffe de cellules souches (GCS) est une procédure révolutionnaire pour traiter les cancers du sang. La personne traitée reçoit une chimiothérapie à fortes doses, puis on lui administre ses propres cellules souches préalablement prélevées (GCS autologue) ou des cellules souches provenant d’un donneur (GCS allogénique). Cette intervention complexe aux nombreux effets secondaires n’est pratiquée que dans certains centres, mais peut potentiellement sauver la vie des patients.

Il est essentiel de comprendre comment les déterminants sociaux de la santé influent sur les soins prodigués aux patients. Des études antérieures ont montré que le niveau d’éducation, le revenu et la race peuvent avoir une incidence sur les résultats en matière de santé. Le terme « marginalisation » fait référence aux effets des facteurs sociaux et liés à la santé sur une personne.

L’Indice de marginalisation ontarien a été créé à partir des données du recensement pour étudier la marginalisation dans la province la plus peuplée du Canada. Cet indice évalue les aspects de la marginalisation, notamment la précarité du logement, l’accès aux ressources de bases, le fait de ne pas être de race blanche, et le manque d’emploi.

Dans cette étude, nous tentons de comprendre l’effet de la marginalisation sur la survie après une GCS. Nous évaluerons le taux de survie deux ans après la GCS et déterminerons si les patients les plus marginalisés ont un meilleur ou un moins bon taux de survie.

RARS2 mitochondrial : biologie et létalité synthétique dans la LMA

La leucémie myéloïde aiguë (LMA), type de leucémie aiguë le plus fréquent chez l’adulte, est très difficile à traiter. Il s’agit d’un cancer des cellules de la moelle osseuse qui fabriquent le sang. Au cours de la dernière décennie, de nouveaux traitements ciblés sont apparus, tels que les inhibiteurs des gènes mutés IDH, FLT3 et NPM1. Le succès de ces thérapies montre comment l’identification de cibles dans les cellules de la LMA peut conduire à la mise au point de nouvelles thérapies.

Nous avons démontré qu’un sous-ensemble de cellules de la LMA dépendait davantage du métabolisme et des voies mitochondriales – ce que d’autres chercheurs ont confirmé par la suite. Dans ce projet, nous avons analysé la base de données publique Cancer Dependency Map (DepMap) afin d’identifier les éléments de la cellule qui ne sont essentiels que pour un sous-ensemble de patients atteints de la LMA. Nous avons identifié une protéine cible, appelée « RARS2 », dont la dépendance était très variable dans les lignées cellulaires de la LMA. Cette subvention permettra d’acquérir de nouvelles connaissances et, possiblement, de mettre en évidence une nouvelle cible thérapeutique ainsi que la sous-population d’échantillons de LMA la plus ou la moins susceptible de répondre à la déplétion de RARS2. 

Le programme PROSLEEP pour améliorer la qualité de vie après un cancer du sang

De nombreux adultes atteints d’un cancer du sang ont des problèmes de sommeil persistants, ce qui influe sur la gestion des symptômes, la tolérance à l’activité et la qualité de vie. Savoir reconnaître les personnes à haut risque permettrait de leur offrir des stratégies de pointe adaptées en matière d’éducation sur l’hygiène du sommeil, d’accompagnement à la relaxation et de soutien par des professionnels ou des pairs. C’est d’autant plus important que les médicaments couramment prescrits pour améliorer le sommeil en oncologie ne sont pas recommandés pour un usage prolongé. 

Pour répondre à ce problème, le programme PROSLEEP a été récemment mis en place avec le soutien de la SLLC afin de documenter les habitudes de sommeil et leur impact sur la gravité des symptômes, les activités quotidiennes et la qualité de vie des survivants d’un cancer du sang. Jusqu’à présent, l’étude a porté sur 30 participants, dont le sommeil et les comorbidités ont été suivis à l’aide d’un actigraphe (un capteur généralement porté au poignet), d’un journal de bord et de questionnaires hebdomadaires.

Les participants souffrant de troubles de sommeil persistants ont suivi un programme personnalisé de deux semaines, encadré par des experts du sommeil – et par des patients partenaires formés, afin de démontrer sa faisabilité. Pour la proposition d’étude de suivi, 38 patients supplémentaires seront recrutés dans le but de vérifier la validité du programme et de mieux évaluer la satisfaction des participants à son égard. Les résultats seront présentés lors d’ateliers collaboratifs avec des cliniciens, des administrateurs et d’autres parties prenantes dans des lieux divers, ce qui offrira un aperçu de la faisabilité du programme en contexte réel.

Les cancers du sang chez les aînés d’origine sud-asiatique

De nombreux aînés d’origine sud-asiatique ont choisi de s’établir au Canada après avoir émigré de l’Inde, du Pakistan, du Bangladesh, du Sri Lanka ou du Népal. Les taux de cancer chez les aînés sud-asiatiques (65 ans et plus) sont en hausse. Il serait utile de comprendre comment les personnes d’origine sud-asiatique atteintes d’un cancer du sang prennent soin d’elles-mêmes en vieillissant. Ainsi, nous étudierons les moyens pris par les aînés sud-asiatiques de la Colombie-Britannique pour gérer leur cancer du sang. 

Nous désirons connaître : 1) leur définition du concept « prendre soin de soi-même »; 2) la manière dont ils prennent soin d’eux-mêmes; et 3) leurs conseils et suggestions. Nous voulons en savoir plus sur la gestion de leur santé lorsqu’ils sont atteints d’un cancer du sang. Ce projet de recherche nous permettra d’aller à la rencontre de la communauté sud-asiatique du Canada et de rassembler de l’information pour mettre en place des soins adaptés à leur culture et à leur langue.

Améliorer la santé des femmes après une greffe allogénique de cellules souches

La greffe de cellules souches provenant d’un donneur (greffe allogénique) reste le meilleur traitement contre les cancers du sang tels que les leucémies. Malgré la disponibilité des donneurs et l’amélioration des taux de guérison grâce aux donneurs non apparentés et aux membres de la famille partiellement compatibles, la greffe allogénique reste associée à des effets secondaires importants à long terme, le plus notable étant la maladie chronique du greffon contre l’hôte (cGVHD).

La cGVHD, qui survient chez 30 % à 70 % des patients, est un dysfonctionnement du système immunitaire qui peut toucher tous les organes du corps, notamment les organes génitaux, et nécessite un usage prolongé de médicaments aux nombreux effets secondaires, telle la cortisone. Chez les femmes, la cGVHD peut entraîner un inconfort vulvovaginal, des pertes, des douleurs, et même un rétrécissement vaginal.

Il existe très peu de données sur l’incidence, les facteurs de risque, le tableau clinique et les répercussions sur la santé sexuelle de la cGVHD secondaire aux transplantations actuelles. Notre objectif est d’acquérir des connaissances sur l’atteinte vulvovaginale de la cGVHD en menant une étude prospective dans laquelle seront collectées des données sur d’autres enjeux importants chez les femmes – notamment la gestion de la ménopause, les infections génitales, la santé sexuelle et la qualité de vie.

Après la collecte de données fiables sur la cGVHD à localisation génitale, notre objectif à long terme est d’élaborer des lignes directrices à l’intention des médecins transplantologues, des gynécologues et des médecins de famille afin d’améliorer les soins offerts aux femmes canadiennes ayant reçu une greffe allogénique.

Essai clinique dirigé au Canada sur la thérapie CAR-T utilisant des cellules fabriquées au Canada pour traiter les leucémies et les lymphomes récidivants

La thérapie CAR-T utilise les cellules immunitaires (lymphocytes T) du patient pour repérer et éliminer les cellules cancéreuses. Cette procédure complexe requiert l’extraction des lymphocytes T du sang, puis leur modification génétique en laboratoire. Ces cellules modifiées sont ensuite réintroduites dans le système sanguin du patient où elles se multiplieront, puis repéreront et élimineront les cellules cancéreuses.
 
Jusqu’à maintenant, le Canada n’avait pas de laboratoires pour modifier ces lymphocytes T si importants. L’essai clinique de BioCanRx en immunothérapies du cancer dirigées par le Canada (CLIC-01) est unique, puisqu’il s’agit du premier essai pour développer et fabriquer des cellules CAR-T au Canada. L’essai CLIC-01, qui compte plus de 70 patients, a prouvé la possibilité de traiter des patients rapidement avec des cellules fabriquées au Canada et d’obtenir des réponses durables.
 
La prochaine étape consiste à ouvrir de nouveaux sites cliniques et laboratoires afin d’élargir l’accès à l’échelle nationale et de procéder à davantage d’essais de la thérapie CAR-T, l’objectif final étant d’obtenir une autorisation de mise en marché au Canada.

La Dre Kekre dirige l’essai clinique CLIC-01, qui traite des patients atteints d’un cancer du sang récidivant ou réfractaire. Dans cette phase d’expansion de l’essai, la Dre Kekre espère que le programme de recherche évoluera pour que plus de Canadiens, partout au pays, puissent avoir accès à cette thérapie novatrice pouvant sauver des vies. 

La SLLC est un partenaire de cofinancement de l’essai clinique CLIC-01 de BioCanRx.

Définition de l’origine et des voies métaboliques des lésions ostéolytiques chez les patients atteints de myélome multiple

L’une des caractéristiques les plus courantes du myélome est son effet sur les os. Les plasmocytes anormaux (ou cellules myélomateuses) présents dans la moelle osseuse affectent l’os environnant, causant l’apparition de points faibles appelés « lésions lytiques » ou « lésions ostéolytiques ». Celles-ci entraînent un affaiblissement des os, une augmentation du risque de fractures, une diminution de la mobilité et des douleurs souvent intenses, chroniques et difficiles à gérer. Ainsi, les lésions ostéolytiques peuvent gravement compromettre les capacités fonctionnelles et l’indépendance des personnes touchées.
 
Les lésions ostéolytiques indiquent souvent une progression avancée de la maladie, et sont associées à un risque plus élevé de complications (notamment d’hypercalcémie et de compression de la moelle épinière) et à une prédisposition aux infections.

Elles peuvent également entraîner une anémie et une susceptibilité accrue aux saignements. L’élaboration de nouveaux traitements qui ciblent les processus de remodelage osseux est donc essentielle pour les personnes atteintes d’un myélome.
 
Les approches thérapeutiques novatrices pouvant inhiber la dégradation des os et favoriser leur formation peuvent prévenir les fractures et améliorer la gestion globale de la maladie.

Le Dr Kuchenbauer et son équipe cherchent de nouvelles solutions pour préserver la structure osseuse et prévenir les fractures. De tels traitements pourraient atténuer les complications, améliorer la réponse aux traitements du myélome et prolonger la survie.

Une meilleure compréhension des lésions ostéolytiques et la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques s’annoncent très prometteuses pour l’amélioration des résultats et du bien-être général des personnes touchées par cette maladie difficile et complexe.

La SLLC est un partenaire de cofinancement de cette bourse de recherche Aldo Del Col de Myélome Canada.

Création de nanocorps engageurs bispécifiques pour le traitement du myélome multiple 

Les personnes atteintes d’un myélome triple réfractaire (lorsqu’il y a absence de réponse aux agents immunomodulateurs, aux inhibiteurs du protéasome et aux anticorps anti-CD38) ont malheureusement un mauvais pronostic. La thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (thérapie CAR-T) est très prometteuse dans le traitement du myélome mais, malheureusement, son coût et sa complexité en limitent l’accessibilité, particulièrement au Canada. 

Les anticorps bispécifiques peuvent cependant constituer une option de traitement plus accessible en offrant des temps d’attente plus courts et une plus grande flexibilité de dosage à un coût inférieur à celui de la thérapie CAR-T. Bien que les anticorps bispécifiques ciblant les cellules T (BiTE; teclistamab) aient été approuvés par Santé Canada en 2023 pour le traitement du myélome, son accès clinique est encore limité au Canada. Les anticorps bispécifiques ciblant les cellules tueuses naturelles (BiKE) pourraient jouer un rôle semblable aux BiTE, mais leur degré de toxicité pourrait être moins élevé. Cependant, ils sont pour le moment moins étudiés et moins connus.
 
Scott McComb, Ph. D, et son équipe de recherche ont une expertise bien établie dans l’identification des cibles du myélome et de nouveaux anticorps, de même que dans la mise au point d’immunothérapies.

Dans cette étude, les chercheurs proposent de générer de nouveaux « anticorps à domaine unique de lama » de grande qualité (appelés « nanocorps ») qui se lient solidement aux protéines exprimées sur les cellules myélomateuses. L’équipe utilisera ensuite ces nouveaux nanocorps pour générer de nouvelles molécules BiTE et BiKE afin d’évaluer leur capacité à induire la destruction du myélome en utilisant des cellules T ou des cellules NK. L’équipe a l’intention de transposer rapidement une ou plusieurs des nouvelles thérapies en vue d’essais cliniques au Canada.

La SLLC est un partenaire de cofinancement de cette bourse de recherche Aldo Del Col de Myélome Canada. 

Cibler PIKfyve pour le traitement du myélome multiple 

Les taux de survie des personnes atteintes d’un myélome s’étant considérablement améliorés, celles-ci sont de plus en plus nombreuses à vivre plus longtemps et à jouir d’une meilleure qualité de vie. Ce fait est bien sûr extrêmement encourageant, mais la plupart d’entre elles finissent par rechuter en raison de la résistance aux médicaments. Deux défis urgents se profilent actuellement : trouver de nouvelles options de traitement et comprendre les mécanismes de résistance aux traitements afin de prévenir les rechutes ou de les surmonter.
 
Le Dr Stewart et son équipe ont travaillé à détecter des cibles vulnérables méconnues du myélome afin d’établir une nouvelle approche de traitement de la maladie. La kinase PIKfyve a été définie comme nouvelle cible thérapeutique. Parmi d’autres molécules, PIK-001, un très puissant inhibiteur de la kinase PIKfyve, a montré une activité antimyélome robuste dans des analyses préliminaires.

Dans cette étude, les chercheurs examinent de plus près la cytotoxicité (le degré auquel une substance peut causer des dommages à une cellule) de PIK-001 contre les cellules myélomateuses humaines, ils explorent des protocoles de combinaison avec des traitements connus du myélome et ils caractérisent les mécanismes de résistance à l’inhibition de la kinase PIKfyve.
 
Les données précliniques obtenues dans le cadre de cette étude serviront de base à la conception d’un essai clinique de phase 1 et permettront de poursuivre la mise au point de ces nouveaux puissants inhibiteurs de la kinase PIKfyve en vue d’obtenir les autorisations réglementaires nécessaires à leur utilisation clinique. Il s’agira d’un ajout important et prometteur à l’arsenal de traitements du myélome pour la communauté des personnes qui en sont atteintes.

La SLLC est un partenaire de cofinancement de cette bourse de recherche Aldo Del Col de Myélome Canada.

Étude de la résistance aux médicaments médiée par la niche des cellules souches leucémiques selon un modèle organoïde de moelle dérivé de cellules souches pluripotentes induites 

Comme la plupart des cancers du sang trouvent leur origine dans la moelle osseuse, l’élaboration d’un modèle semblable à la moelle pouvant être étudié en laboratoire permettra aux chercheurs de mieux comprendre l’évolution des cancers du sang. 
 
Le projet établira un « modèle organoïde physiologique de moelle osseuse dérivé de cellules souches pluripotentes induites », qui sera d’abord utilisé pour étudier les cellules souches leucémiques, avec l’objectif d’éventuellement étudier d’autres zones de développement des cellules leucémiques et d’autres cancers du sang, en vue de mieux comprendre l’origine des cancers du sang. 

La SLLC est un partenaire de cofinancement de cette bourse de recherche au doctorat de la Société de recherche sur le cancer. 

Étude de nouveaux composés antileucémiques découverts par l’entremise du criblage à haut débit de modèles humains de leucémies 

La leucémie myéloïde aiguë, ou LMA, est un groupe de maladies génétiquement et biologiquement diverses qui sont difficiles à traiter et qui ont un mauvais pronostic. Dans le cas de la LMA pédiatrique, le manque d’échantillons de patients et le nombre restreint de cellules leucémiques contenues dans les échantillons nuisent à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. 
 
Pour surmonter ces problèmes, l’équipe a collaboré avec d’autres chercheurs en vue d’obtenir plusieurs échantillons de LMA et, ainsi, de réaliser une analyse détaillée (criblage à haut débit) de ces cellules et d’identifier les molécules ayant une activité anti-LMA. Cette étude prometteuse a permis de distinguer plusieurs composés intéressants, et la détermination de leurs cibles potentielles et de leur fonctionnement pourrait mener à la mise au point de nouveaux traitements pour la LMA.  

La SLLC est un partenaire de cofinancement de cette bourse de recherche au doctorat de la Société de recherche sur le cancer. 

Thérapie par lymphocytes T progénitrices à récepteur antigénique chimérique (CAR-Pro-T) universelle contre le cancer

Le projet vise à développer une thérapie CAR-Pro-T universelle. À l’heure actuelle, la thérapie CAR-T utilise des lymphocytes T isolés du sang du patient, qui sont ensuite modifiés, puis réintroduits chez le patient. Il s’agit d’un processus long et coûteux dont l’application est limitée. L’équipe de recherche propose d’utiliser des cellules souches pluripotentes induites comme source de cellules pour la thérapie CAR-T. Ces cellules peuvent être modifiées en laboratoire et reprogrammées pour devenir des lymphocytes T, qui peuvent ensuite servir à la thérapie CAR-T. Ce processus éliminerait la nécessité d’utiliser les propres cellules du patient, surmontant ainsi plusieurs obstacles actuels à la thérapie CAR-T. 

La SLLC est un partenaire de cofinancement de cette bourse de recherche au doctorat de la Société de recherche sur le cancer.

Développement d’un nouveau lymphocyte T à récepteur antigénique chimérique BCL2L1 blindé et d’un interactome immunisé aux tumeurs dans le myélome multiple 

La résurgence des thérapies basées sur l’immunité et les progrès importants réalisés dans l’étude génomique des cellules individuelles ont permis d’obtenir des réponses au cancer sans précédent. Les personnes atteintes d’un myélome multiple bénéficient de la modification des lymphocytes T (CAR-T) et de la génération d’anticorps bispécifiques – deux processus qui donnent des résultats prometteurs, mais qui ne constituent pas encore un remède.

En outre, les causes de la résistance à l’immunothérapie restent pour la plupart inconnues. Pour pallier ce manque de compréhension et développer la prochaine génération de traitements immunothérapeutiques, comme les lymphocytes CART BCL2L1 blindés, l’équipe de recherche étudie le génome de l’environnement immunitaire (interactome), des cellules individuelles et des cellules de myélome multiple.

La SLLC est un partenaire de cofinancement de cette bourse de programme de recherche translationnelle de la Société de leucémie et lymphome (États-Unis).